Como actor es reconocido por sus roles en las películas Esperando la carroza, Mi obra maestra, La odisea de los giles, El retiro, 4×4, solo por enumerar algunas de las 65 películas en las que participó.
Debutó en teatro en 1962 y en televisión en 1963, perteneció al elenco de la Comedia Nacional Argentina dirigida por Luisa Vehil.
Participó en cerca de 70 obras teatrales. Protagonizó con gran éxito de crítica y público la obra «¿Quién es quién?» junto a Soledad Silveyra, tras una destacada temporada con Parque Lezama. Fue un actor multipremiado, recibiendo distinciones como los premios Martín Fierro, Cóndor de Plata y Estrella de Mar.
Reconocido por su capacidad para retratar el alma argentina y su compromiso con el teatro nacional, dejó en la memoria de los amantes del cine, momentos únicos.
Uno de los títulos más emblemáticos es Esperando la carroza (1985), dirigida por Alejandro Doria. Con el paso del tiempo, la película se transformó en un clásico indiscutido y en un fenómeno cultural que excede lo cinematográfico. Las frases de su personaje, como “¡Tres empanadas!” o “Ahí lo tenés al pelotudo”, se convirtieron en parte del lenguaje cotidiano y siguen circulando en redes sociales, especialmente entre los más jóvenes, que redescubren la película desde nuevas lecturas.
Luis Brandoni y Andrea del Boca protagonizaron la comedia argentina «Cien veces no debo» (1990), dirigida por Alejandro Doria. En esta película, que también contó con Norma Aleandro, Brandoni interpretó a Julio Siri y Del Boca a su hija, Lydia Beatriz Siri, en una trama que narra los esfuerzos de una familia de clase media por gestionar el embarazo de su hija.
El actor cosechó éxitos recientes y reconocimientos internacionales. Por ejemplo, en 2019 protagonizó La odisea de los giles, película que se convirtió en el film nacional más visto de ese año, y superó el millón de espectadores. El director Sebastián Borensztein basó esta producción en la novela La noche de la Usina, y la obra recibió el premio Goya a mejor película iberoamericana. En ella, Brandoni interpretó a Antonio Fontana, un vecino de un pueblo bonaerense que intentó recuperar lo perdido en la crisis económica de fines de los noventa.
«Parque Lezama» es el último trabajo actoral de Luis Brandoni, lanzado como película en Netflix (marzo 2026) tras un gran éxito teatral. Dirigida por Juan José Campanella, narra la amistad entre dos hombres opuestos que conversan en un banco del parque. Co-protagonizada por Eduardo Blanco, la obra destaca por su sensibilidad y humor.